Es wird bemängelt, das EbM-Netzwerk sei nicht ausreichend auf die möglichen Spätfolgen einer COVID-19 Erkrankung eingegangen.

Manche Personen, die positiv auf SARS-CoV 2 getestet oder mit einer COVID-19 Diagnose im Krankenhaus behandelt wurden, berichten über längerfristige Beeinträchtigungen der Gesundheit, selbst wenn sie als geheilt gelten. Komplikationen betreffen die Funktion der Lungen, das Herz-Kreislaufsystem, das Nervensystem, oder es wird über eine allgemeine Müdigkeit und Kraftlosigkeit geklagt. Bisher fehlen zum Langzeitverlauf aussagekräftige Studien. Die Beobachtungszeiten sind naturgemäß noch kurz. Die bereits vorliegenden Publikationen haben überwiegend kleine und selektionierte Stichproben. Insbesondere fehlen meist Kontrollgruppen, um für einzelne Komplikationen und Beschwerden kausale Bezüge zu SARS-CoV-2/COVID-19 aufzeigen zu können.¹

Die meisten der berichteten Beschwerden wie Müdigkeit oder Kurzatmigkeit sind unspezifisch und werden auch nach anderen Infektionskrankheiten beobachtet. Rekonvaleszenz nach Pneumonien oder anderen schweren Erkrankungen, die zur Behandlung auf einer Intensivstation führen, können mehrere Monate andauern.^{2, 3} Auch Riech- und Geschmacksveränderungen treten bei anderen Erkrankungen auf. Nicht selten bleiben solche Störungen unerkannt oder sie werden erst wahrgenommen, wenn danach gesucht und getestet wird.⁴

Üblicherweise werden solche länger anhaltenden Einschränkungen der Lebensqualität nach schweren Erkrankungen nicht mit einer so hohen Medienwirksamkeit berichtet wie aktuell für SARS-CoV-2/COVID-19. Es ist daher zu vermuten, dass es einen relevanten Wahrnehmungs- und Diagnosebias bei COVID-19 gibt.

Einzelfallbeobachtungen oder Berichte ohne Vergleichsgruppen können helfen Hypothesen zu generieren. Um das tatsächliche Ausmaß an Langzeitbeschwerden und -komplikationen zu erfassen, und um zu beurteilen, inwieweit sie spezifisch für SARS-CoV-2/COVID-19 sind, braucht es gut geplante Kohorten- und vergleichende Studien.

Referenzen

1. Del Rio C, Collins LF, Malani P. Long-term health consequences of COVID-19. JAMA published online October 5, 2020. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2771581
2. Sellers SA, Hagan RS, Hayden FG, Fischer WA 2nd. The hidden burden of influenza: A review of the extra-pulmonary complications of influenza infection. Influenza Other Respir Viruses. 2017; 11 (5): 372-393. doi:10.1111/irv.12470
3. Mangen, M.J., Huijts, S.M., Bonten, M.J.M. et al. The impact of community-acquired pneumonia on the health-related quality-of-life in elderly. BMC Infect Dis 17, 208 (2017). https://doi.org/10.1186/s12879-017-2302-3
4. Liu G, Zong G, Doty RL, et al. Prevalence and risk factors of taste and smell impairment in a nationwide representative sample of the US population: a cross-sectional study. BMJ Open 2016; 6: e013246.doi:10.1136/bmjopen-2016-013246

Erwiderung zum Kritikpunkt "Spätfolgen" als PDF

Es wird kritisiert, dass das EbM-Netzwerk mit der Infektionssterblichkeit (IFR) argumentiere, wie sie sich in den letzten vier Wochen vor Verfassung der Stellungnahme darstellte.

In unserer Stellungnahme ging es um die Darstellung der Größenordnung. Hierzu beschreiben wir das Verhältnis von Todesfällen zu Infizierten und stellen fest, dass diese Zahl im August im Gegensatz zum April sehr niedrig ist. Wir weisen auch in unserer Stellungnahme bereits darauf hin, dass diese Daten nicht für eine exakte Bestimmung der Infektionssterblichkeit (IFR) geeignet sind.

Bei Beginn der Pandemie wurden überwiegend symptomatische und erkrankte Personen auf SARS-CoV-2 getestet. Ein hoher Anteil der Infizierten und Verstorbenen waren Bewohner*innen von Alten- und Pflegeheimen. Das Verhältnis von Todesfällen mit positivem Testergebnis auf SARS-CoV-2 zur Gesamtzahl der positiv getesteten Personen erreichte in Deutschland Mitte April einen Höchstwert von fast 7%¹.

Während der Sommermonate wurden in Reihenuntersuchungen, z.B. bei Reiserückkehr, zunehmend asymptomatische Personen getestet, und es gab insgesamt mehr Testungen. Bei Personen mit einem positiven Testergebnis auf SARS-CoV-2 stieg der Anteil asymptomatischer oder wenig symptomatischer Personen von 3% Ende März auf fast 35% Mitte August. Zudem infizierten sich im Vergleich zu Beginn der Pandemie relativ mehr junge als alte Menschen. Junge Menschen mit einem positiven Test auf SARS-CoV-2 haben ein deutlich niedrigeres Sterberisiko als ältere Menschen.² Das bedeutet, dass die Infektionssterblichkeit rechnerisch abnimmt. Ende August erreichte die Sterberate gemäß den Daten des Robert-Koch-Instituts (RKI) einen Tiefstwert von 0,16% ³.

Es wird außerdem kritisiert, dass das EbM-Netzwerk selektiv Daten zur Infektionssterblichkeit (IFR) nutze und einzelne wichtige Studien außer Acht lasse.

In unserer Stellungnahme zitieren wir keine Einzelstudien, sondern eine systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse von 24 Studien, die zu einer IFR 0,68% (95%-Konfidenzintervall 0,53% bis 0,82%) bei sehr hoher Heterogenität kommt. Wir betonen, dass die Metaanalyse nur als preprint (noch nicht begutachtet) vorliegt, die Ergebnisse daher vorläufig sind.⁴

Inzwischen ist eine neue Metaanalyse, ebenfalls als preprint, veröffentlicht worden, die einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung der großen Spannbreite von IFR aus verschiedenen Ländern und Regionen leisten könnte.⁵ Die Metaanalyse beschränkt sich auf ausgewählte Studien aus OECD Ländern. Die Ergebnisse weisen auf eine starke Abhängigkeit der IFR vom Alter der untersuchten Gruppen. So fände sich bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen eine IFR nahe Null, bei 55-Jährigen eine IFR von 0,4%, bei 65-Jährigen von 1,3%, bei 75-Jährigen von 4,2% und bei einem Alter von 85 Jahren eine IFR von 14%. Die Autoren betonen, dass die Altersstruktur der untersuchten Populationen fast 90% der geografischen Varianz der IFR erklären könne.

Vergleiche mit anderen Krankheiten sind notwendig

Die Bewertung altersabhängiger IFR für SARS-CoV-2 erfordert die Analyse und Einordnung der Mortalitätsdaten im Kontext anderer Erkrankungen und Todesursachen. Ein direkter Vergleich mit Influenza ist schwer möglich, da es keine einheitliche Systematik zur diagnostischen Erfassung, Berichterstattung und Auswertung für die beiden Infektionskrankheiten gibt. Dies gilt insbesondere auch für die Bestimmung der Todesursachen.

In unserer Stellungnahme haben wir auf die Krankheitslast durch ambulant erworbene Pneumonien (z.B. Influenza, Pneumokokken, andere respiratorische Viren) verwiesen. Ein Vergleich mit COVID-19 Pneumonien wäre möglich, wenn sowohl für ambulant erworbene Pneumonien als auch für COVID-19 Pneumonien, aufgeschlüsselt für die unterschiedlichen Altersgruppen, Daten zur Rate an Testpositiven, Erkrankungshäufigkeit, Hospitalisierungsrate, Anzahl der Behandlungen auf Intensivstation sowie Sterberaten verfügbar wären. Auch die Gesamtsterblichkeit der Altersgruppen sollte mit genannt werden.

In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 660.000 Menschen an einer ambulant erworbenen Pneumonie (ca. 800/100.000 Einwohner), ca. 300.000 von diesen werden stationär behandelt, 40.000 versterben an der Erkrankung (39/100.000 Einwohner). Die Letalität der ambulant erworbenen Pneumonien wird auf etwa 6% geschätzt; für hospitalisierte Patienten beträgt sie 14% mit einer starken Altersabhängigkeit (etwa 5% für <65-Jährige, 17% der ≥65-Jährigen). Ähnliche Daten werden für die Schweiz berichtet.⁷

Auf die Notwendigkeit Mortalitätsdaten in den Kontext zu stellen, hat das EbM Netzwerk schon in früheren Veröffentlichungen hingewiesen.^{8, 9}

Referenzen

1. RKI. Täglicher Lagebericht zur Coronavirus-Krankheit-2019 06.10.2020. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Okt_2020/2020-10-06-de.pdf?__blob=publicationFile
2. Levin AT, Hanage WP, Owusu-Boaitey N, Cochran KB, Walsh SP, Meyerowitz-Katz G. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: Systematic review, mete-analysis, and public policy implications. medRxiv 2020.07.23.20160895; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.23.20160895
3. RKI. Täglicher Lagebericht zur Coronavirus-Krankheit-2019 06.10.2020. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Okt_2020/2020-10-06-de.pdf?__blob=publicationFile
4. Meyerowitz-Katz G, Merone L. A systematic review and meta-analysis of published research data on COVID-19 infection-fatality rates [Internet]. Epidemiology; 2020 [zitiert 2020 Aug 21]. Verfügbar unter: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.05.03.20089854
5. Levin AT, Hanage WP, Owusu-Boaitey N, Cochran KB, Walsh SP, Meyerowitz-Katz G. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: Systematic review, mete-analysis, and public policy implications. medRxiv 2020.07.23.20160895; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.23.20160895
6. Ewig S, Bauer T, Richter K, Szenscenyi J, Heller G, Strauss R, Welte T. Prediction of in-hospital death from community-acquired pneumonia by varying CRB-age groups. Eur Respir J 2013; 41: 917-922
7. Ott SR. Ambulant erworbene und nosokomiale Pneumonie. Swiss Medical Forum 2018; 18: 569-574. https://medicalforum.ch/article/doi/smf.2017.03296
8. Netzwerk Evidenzbasierte Medizin. Stellungnahme: Risikokommunikation zu COVID-19 in den Medien. https://www.ebm-netzwerk.de/de/veroeffentlichungen/pdf/stn-risikokommunikation-covid19-20200820.pdf
9. Mühlhauser I. Werden ältere Menschen benachteiligt, wenn Screening-Programme altersbegrenzt sind? Wie der Nutzen von Krebsfrüherkennung von Alter und Gesundheitszustand abhängt. KVH Journal 3/2020: 26-29. https://www.ebm-netzwerk.de/de/medien/pdf/ebm-3_20_kvh_journal_screening_aeltere.pdf

Erwiderung zum Kritikpunkt "Infektionssterblichkeit" als PDF

Es wird kritisiert, dass das EbM-Netzwerk in seiner Stellungnahme die Techniken der EbM selbst nicht anwendet; ferner die Stellungnahme nicht die Position aller Netzwerkmitglieder widerspiegelt.

Das EbM-Netzwerk verfasst Pressemeldungen und Stellungnahmen zu aktuellen Themen. Stellungnahmen sind keine systematischen Reviews zu einem bestimmten Thema. Die Literatur wird daher selektiv zitiert. In Stellungnahmen wollen die Autor*innen Positionierungen aus der Sicht der EbM zum Ausdruck bringen.
Veröffentlichungen des EbM-Netzwerks werden federführend von einzelnen Mitgliedern des (geschäftsführenden oder erweiterten) Vorstands verfasst. Stellungnahmen werden üblicherweise von ein bis zwei Autor*innen des Vorstands gezeichnet. Die vorläufige Endfassung einer Stellungnahme wird in der Regel den Mitgliedern des erweiterten Vorstands 24 bis 48 Stunden vor Veröffentlichung geschickt. Laut Satzung des EbM-Netzwerks ist es die Aufgabe des geschäftsführenden Vorstands, Stellungnahmen oder Memoranden zu beschließen.

Es wird kritisiert, dass die Autoren der Stellungnahme nicht namentlich genannt wurden.

Die Stellungnahme war vom Vorsitzenden des EbM-Netzwerks, Prof. Dr. med. Andreas Sönnichsen, für den geschäftsführenden Vorstand gezeichnet. Die Mitglieder des Vorstands sind auf der Website des EbM-Netzwerks namentlich genannt (https://www.ebm-netzwerk.de/de/ueber-uns/vorstand).  

Erwiderung zum Kritikpunkt "Techniken der EbM in Stellungahmen" als PDF

Falsch-positive Testergebnisse seien bei der RT-PCR so gut wie ausgeschlossen. Daher sind kritische Überlegungen zur Aussagekraft von positiven Testergebnissen im Massenscreening rein theoretischer Natur und nicht angemessen.

Die Überlegungen in der Stellungnahme zur Aussagekraft von positiven Testergebnissen im Szenario des anlasslosen Testens im Niedrigprävalenzbereich waren in der Tat theoretischer Natur – da es uns nicht gelungen ist, valide Daten zur Testgenauigkeit der PCR im alltäglichen Setting aufzufinden.

Ein systematischer Review¹ zur Genauigkeit von diagnostischen Tests zur Erkennung einer SARS-COV-2 Infektion vom 10.07.2020 findet neun Studien, die Testcharakteristika von RT-PCR Verfahren berichten. Zwei Studien gingen nicht in weiterführende Analysen ein, da sie keine Daten aus einer klinischen Anwendung berichteten. Die Ergebnisse der übrigen sieben Studien wurden in Meta-Analysen zur Sensitivität der Tests in unterschiedlichen Probenmaterialien zusammengeführt. Hinsichtlich der Spezifität stellen die Autoren fest, dass aufgrund der Tatsache, dass in den Studien keine Kontrollgruppen mitgeführt wurden, Analysen zur Spezifität nicht möglich waren. Sie verweisen auf die Ergebnisse zwei kleinerer chinesischer Studien mit Kontrollgruppe, die zu teils widersprüchliche Spezifitätsergebnisse zwischen 90% und 100% aus unterschiedlichen Probenmaterialien berichten.

Ein weiterer systematischer, am 01.10.2020 im British Medical Journal publizierter Rapid Review² zur Wirksamkeit von Tests (Virustests, Antikörpertests) im Rahmen der COVID-19 Diagnostik schließt 16 Studien zur RT-PCR ein und kommt zu der Schlussfolgerung, dass die Spezifität nicht valide abschätzbar ist, da alle Studien ausschließlich Ergebnisse von anschließend bestätigten COVID-19 Fällen berichten. Studien zum Massenscreening waren explizit ausgeschlossen.

Die einzige - uns bekannte - Auswertung einer größeren Stichprobe von überwiegend anlasslosen Tests wurde von einer Autorengruppe aus der Herstellerfirma einer SARS-CoV-2 Testplattform publiziert³. Über die Testplattform wird die gesamte Testprozedur von der Registrierung des Nutzers, der Probenentnahme, -verarbeitung und RT-PCR Analyse bis hin zur Ergebnismitteilung koordiniert. Die Autoren fanden in einer Stichprobe von 9618 Personen aus Mecklenburg-Vorpommern, die sich insgesamt 17545 Tests über die Plattform unterzogen hatten, insgesamt 5 positiv getestete Personen, von denen drei keinerlei Symptome oder Kontakte berichteten. Die positiven Ergebnisse wurden laut Autoren von einem externen Labor bestätigt (ohne weitere Angaben), sie schließen daher auf eine Spezifität von 100% für ihr Test-System.

Wenn man alle diese Daten zusammen betrachtet, gibt es nur wenige aussagekräftige Untersuchungen zur Spezifität der RT-PCR.

Aber auch unter der Annahme, dass die Spezifität sehr hoch liegt, z.B. weit über 99%, halten wir Überlegungen zu den Konsequenzen anlasslosen Testens für weiterhin erforderlich – und sind der Meinung, dass man sich diesen beispielhaft – auch mit Annahmen wie in unserer Stellungnahme geschehen – nähern darf. Auch das RKI weist auf die Problematik hin, dass „bei niedriger Prävalenz und niederschwelliger Testindikation […] an die Spezifität der Teste […] hohe Anforderungen gestellt“ werden⁴.

Vor diesem Hintergrund wünscht das EbM-Netzwerk diagnostische Studien, mit denen sich die Genauigkeit für verschiedene Testszenarien verlässlich abschätzen lässt - insbesondere für Tests, die nicht aufgrund von Symptomen oder Kontakten mit Infizierten durchgeführt werden (höhere Vortest-Wahrscheinlichkeit), sondern auf freiwilliger Basis angeboten werden (niedrigere Vortest-Wahrscheinlichkeit). Diese müssen insbesondere eine valide Verifikation positiver Testergebnisse umfassen – ein Element, was angesichts des Status der RT-PCR als Goldstandardverfahren in den in die beiden systematischen Reviews eingeschlossenen Studien zumeist unterblieben ist.

Eine andere Konnotation bekommt die Problematik der falsch-positiven Tests, wenn nicht „Infektion“, sondern „Infektiosität“ als diagnostisches Ziel betrachtet wird. Ein Ende August in der New York Times veröffentlichter Artikel⁵ mutmaßt, dass (in den USA) bis zu 90% der als positiv gewerteten Testergebnisse nicht als positiv gelten sollten, da die nachgewiesene Virusmenge zu gering für eine Infektiosität der getesteten Personen war. Mit dem PCR-Test wird virales Genmaterial nachgewiesen, welches zuvor in Amplifikationszyklen vermehrt werden muss. Je weniger Genmaterial vorhanden ist, desto mehr Amplifikationszyklen werden für den Nachweis gebraucht (cycle threshold, ct-Wert). Nach Ansicht der amerikanischen Virologin sind ct-Werte über 35 zu sensitiv, d.h. sie werden bei Personen gefunden, die nicht (mehr) infektiös sind.

Das Problem scheint auch für Deutschland relevant zu sein, wie Recherchen von Markus Grill und Kristiana Ludwig⁶ ergaben. Auch hier werden Testergebnisse mit hohen ct-Werten (z. B. 40) als positiv herausgegeben und zusätzlich werden die zu den Ergebnissen gehörigen ct-Werte nicht flächendeckend von den Laboren an die Gesundheitsämter kommuniziert – mit der Folge, dass Anordnungen zur Selbstisolation an Personen ergehen, von denen keine Ansteckungsgefahr ausgeht.

Unseres Erachtens ist die systematische Aufarbeitung vorhandener Evidenz und sehr wahrscheinlich weitere Forschung nötig, um die Frage zu klären, ab welcher Viruslast tatsächlich von Infektiosität auszugehen ist und wie sich die in den Laboren ermittelten Werte für die cycle threshold (ct-Wert) standardisieren lassen. Bei den Maßnahmen der Gesundheitsämter auf der Basis der Labordaten sollten diese Werte dann routinemäßig berücksichtigt werden, um die Ansteckungsgefahr realistisch abzuschätzen und unnötige Quarantänen oder Isolation zu vermeiden.

Referenzen:

1. Böger B, Fachi MM, Vilhena RO, Cobre AF, Tonin FS, Pontarolo R. Systematic review with meta-analysis of the accuracy of diagnostic tests for COVID-19. American Journal of Infection Control. 10. Juli 2020;. doi:10.1016/j.ajic.2020.07.011
2. Jarrom D, Elston L, Washington J, Prettyjohns M, Cann K, Myles S, u. a. Effectiveness of tests to detect the presence of SARS-CoV-2 virus, and antibodies to SARS-CoV-2, to inform COVID-19 diagnosis: a rapid systematic review. BMJ EBM. 1. Oktober 2020;bmjebm-2020-111511
3. Beetz C, Skrahina V, Förster TM, Gaber H, Paul JJ, Curado F, u. a. Rapid Large-Scale COVID-19 Testing during Shortages. Diagnostics. 8. Juli 2020;10(7):464.
4. Robert Koch-Institut (RKI): Hinweise zur Testung von Patienten auf Infektion mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Vorl_Testung_nCoV.html
5. https://www.nytimes.com/2020/08/29/health/coronavirus-testing.html
6. https://www.sueddeutsche.de/politik/coronavirus-test-ct-wert-umfrage-gesundheitsaemter-1.5057646

Erwiderung zum Kritikpunkt "Falsch-positive Testergebnisse" als PDF